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介离子杀虫剂混合物pdf

发布时间:2019-09-20 02:02 来源:未知 编辑:admin

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  本发明公开了组合物,所述组合物包含a至少一种化合物,所述化合物选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐,其中R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3,或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3;R2为C1-C4卤代烷基;或噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各自任选地被至多2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基;每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷

  本发明公开了组合物,所述组合物包含(a)至少一种化合物,所述化合物选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐,其中R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3,或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3;R2为C1-C4卤代烷基;或噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各自任选地被至多2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基;每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(R4)=NOR4或Q;每个R4独立地为C1-C4烷基;Z为CH=CH或S;并且每个Q独立地为苯基或吡啶基,各自任选地被至多3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基;和(b)至少一种无脊椎害虫防治剂。本发明还公开了用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使所述无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的本发明的组合物接触。

  1.组合物,所述组合物包含(a)至少一种选自以下的化合物:1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(2,6-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(2,6-二甲氧苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-3-(2-甲氧苯基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(3,5-二甲氧苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(2-氟-3-甲氧苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(4-氟苯基)-2-羟基-1-[(2-甲基-5-噻唑基)甲基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;2-羟基-4-氧代-3-苯基-1-(5-噻唑基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(2-氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-溴-2-甲氧苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-[3-(6-氟-3-吡啶基)-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-3-(2,3,6-三氟苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(2,3-二氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-氯-2-甲氧苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-氯-2-甲氧苯基)-1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-1-(5-噻唑基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(2-氟苯基)-2-羟基-4-氧代-1-[(2-甲基-5-噻唑基)甲基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(2-氯-6-氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(2-乙氧苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-3-(3-甲基苯基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-3-(3-甲氧苯基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(2-氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-氯-2-氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-3-(2,4,6-三氟苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(2,3-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-溴-2-氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-3-(2,6-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(6-溴-3-吡啶基)甲基]-3-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-3-(3-甲氧苯基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(3-氯-2-氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;2-羟基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;3-(5-氯-2-氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;8-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2,3-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶内盐;3-(2,4-二氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-2-羟基-4-氧代-3-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;和3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐;和(b)至少一种无脊椎害虫防治剂,所述防治剂选自:阿巴美丁、啶虫脒、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、亚胺硫磷、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株。2.权利要求1的组合物,其中所述化合物是2-羟基-4-氧代-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶内盐。3.权利要求1的组合物,所述组合物还包含至少一种附加组分,所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。4.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述甲氨基阿维菌素是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的形式。5.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。6.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是氰虫酰胺。7.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是阿维菌素。8.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是茚虫威。9.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是甲氧虫酰肼。10.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)是氯虫苯甲酰胺。11.权利要求1-3中任一项的组合物,其中所述无脊椎害虫防治剂组分(b)选自β-氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯以及顺式氰戊菊酯。12.用于保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害的组合物,所述组合物包含杀寄生虫有效量的权利要求1的组合物和至少一种载体。13.用于防治无脊椎害虫的非治疗目的的方法,所述方法包括使所述无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的权利要求1的组合物接触。14.权利要求13的方法,其中所述环境为植物。15.权利要求13的方法,其中所述环境为涂覆有权利要求1的组合物的种子,所述组合物包含所述化合物和任选的成膜剂或粘合剂。16.权利要求1的组合物用于处理种子的用途,所述经处理的种子包含按处理前所述种子的重量计0.0001%至1%的量的权利要求1的组合物。

  本发明涉及适用于农学、非农学和动物健康用途的包含某些嘧啶 化合物、其N-氧化物及其盐和至少一种其它无脊椎害虫防治剂的杀虫混合物,以及使用所述杀虫混合物来防治诸如在农学和非农学环境中的无脊椎害虫(例如节肢动物)的方法和用于治疗在动物身上的寄生虫感染或在一般环境中的侵染的方法。

  为获得高作物效率,防治无脊椎害虫是极为重要的。无脊椎害虫损害生长和储藏的农作物而导致产量显著降低,从而造成消费者成本上升。对于林业、温室作物、观赏植物、苗圃作物、贮藏食物和纤维产品、牲畜、居室、草皮、木制品以及公共卫生,防治无脊椎害虫也是重要的。为此目的,有许多产品可商购获得,但是持续需要更有效、更经济、毒性更小、对环境更安全或具有不同作用位点的新型化合物。

  在动物健康中,尤其是在食物产品和伴侣动物领域,防治动物寄生虫是非常必要的。由于对当前许多商业驱虫剂日益增强的抗性,因此现有的处理方法和寄生虫防治方法的效果并不理想。因此,发现可更有效地防治动物寄生虫的方法是当务之急。

  美国专利5,151,427公开了作为驱肠虫剂的式i的介离子嘧啶 化合物,

  其中特别是,R1和R2独立地为C1-C6烷基,R3为6元杂芳环,并且R4和R5独立地为氢或C1-C4烷基。

  本发明涉及一种组合物,所述组合物包含(a)至少一种化合物,所述化合物选自式1(包括所有立体异构体)的化合物、其N-氧化物及其盐,

  R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3,或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3;

  R2为C1-C4卤代烷基;或噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各自任选地被至多2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基;

  每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(R4)=NOR4或Q;

  每个Q独立地为苯基或吡啶基,各自任选地被至多3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基;

  (b)至少一种无脊椎害虫防治剂,所述防治剂选自:阿巴美丁、啶虫脒、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、亚胺硫磷、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株。

  本发明还涉及前述的组合物,其中组分(a)为选自式1(包括所有立体异构体)的至少一种化合物。

  本发明还涉及上文所述的组合物,并且本文进一步前提条件是(a)当R1为未取代的苯基且R2为CF3时,则Z为S;(b)当R1为2-氟苯基且R2为2-氯-5-噻唑基时,则Z为S;并且(c)当R1为2-氟苯基或3-(三氟甲氧基)苯基且R2为6-氯-3-吡啶基时,则Z为CH=CH。

  本发明还提供了包含任何上文所述的组合物以及至少一种附加组分的组合物,所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂。在一个实施方案中,本发明还提供了用于防治无脊椎害虫的组合物,所述组合 物包含上文所述的组合物和至少一种附加组分,所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂,所述组合物还任选地包含至少一种附加的生物学活性化合物或试剂。

  本发明还涉及一种组合物,所述组合物包含(a)至少一种化合物,所述化合物选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐,

  R1为任选地被至多5个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3,或任选地被至多4个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3;

  R2为C1-C4卤代烷基;或噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各自任选地被至多2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基;

  每个R3独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(R4)=NOR4或Q;

  每个Q独立地为苯基或吡啶基,各自任选地被至多3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基;

  (b)至少一种无脊椎害虫防治剂,所述防治剂选自:阿巴美丁、啶虫脒、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰 菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、赛灭净、溴氰菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、苯氧威、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、亚胺硫磷、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、杀虫脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株;和

  前提条件是当所述至少一种附加的生物学活性化合物或试剂选自组(b)时,并且(i)当R1为未取代的苯基且R2为CF3时,则Z为S;(ii)当R1为2-氟苯基且R2为2-氯-5-噻唑基时,则Z为S;并且(iii)当R1为2-氟苯基或3-(三氟甲氧基)苯基且R2为6-氯-3-吡啶基时,则Z为CH=CH。

  本发明还提供用于保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害的组合物,所述组合物包含至少一种载体和任何上文所述的组合物。

  本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触。

  本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触,其中所述环境为植物。

  本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触,其中所述环境为动物。

  本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触,其中所述环境为种子。

  本发明还提供用于防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何上述组合物接触,其中所述环境为涂覆有上述组合物的种子,所述组合物包含权利要求1的化合物和任选的成膜剂或粘合剂。

  本发明还提供用于保护种子免受无脊椎害虫的侵害的方法,所述方法包括使所述种子与任何上文所述的组合物接触。本发明也涉及经处理的种子。

  本发明还提供用于处理、预防、抑制和/或杀灭体外寄生虫和/或体内寄生虫的方法,所述方法包括向动物和/或在动物身上施用杀寄生虫有效量的任何上文所述的组合物。本发明还涉及此类方法,其中杀寄生虫有效量的任何上文所述的组合物被施用到动物居住的环境中(例如畜栏或毛毯)。

  如本文所用,术语“包括”(comprises,comprising,includes,including)、“包含”(comprises,comprising)、“具有”(has,having)、“含有”(contains,containing)、“特征在于”或者其任何其它变型旨在涵盖非排他性的包括,以任何明确指明的限定为条件。例如,包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素,而是可以包括未明确列出的其它元素,或此类组合物、混合物、工艺或方法的其它固有元素。

  连接短语“由...组成”不包括任何没有指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中,则此类词限制权利要求,以不包含除了通常与之伴随的杂质以外的不是所述那些的物质。当短语“由...组成”出现在权利要求的主体的子句中,而非紧接前序时,其仅限制在该子句中提到的元素;其它元素总体上不从权利要求中被排除。

  连接短语“基本上由...组成”用于定义组合物或方法,所述组合物或方法除了字面公开的那些以外,还包括物质、步骤、部件、组分或元素,前提条件是这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素没有在很大程度上影响受权利要求书保护的本发明的一种或多种的基本特征和新型特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”和“由...组成”的中间。

  当申请人已经用开放式术语(例如“包含”)定义了本发明或其一部分时,则应易于理解(除非另外指明),说明书应被解释为还使用术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述本发明。

  此外,除非有相反的明确说明,“或”是指包含性的“或”,而不是指排他性的“或”。例如,以下任何一种情况均满足条件A或条件B:A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的),A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的),以及A和B都是真实的(或存在的)。

  同样,关于元素或组分实例(即次数)的数目,在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在表示非限制性的。因此,应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个,并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代,除非有数字明显表示单数。

  如本公开中所涉及的,术语“无脊椎害虫”包括具有经济学重要性的作为害虫的节肢动物、腹足动物和线虫动物。术语“节肢动物”包括昆虫、螨虫、蜘蛛、蝎子、蜈蚣、马陆、球潮虫和综合纲动物。术语“腹足动物”包括蜗牛、蛞蝓和其它柄眼目动物。术语“线虫动物”是指线虫动物门的生物体。术语“蠕虫”包括蛔虫、犬恶丝虫病和植食性线虫(线虫纲)、吸虫(吸虫纲)、棘头虫纲和绦虫(绦虫纲)。

  在本公开的上下文中,“防治无脊椎害虫”是指抑制无脊椎害虫的生长(包括死亡,摄食量下降和/或交配干扰),并且可类似定义相关的表达。

  术语“农学”是指大田作物产品,诸如食物和纤维,并且包括玉米、大豆和其它豆类、稻米、谷类食物(例如小麦、燕麦、大麦、裸麦、稻米、玉米)、叶菜(例如莴苣、卷心菜和其它菜荚作物)、果菜(例如番茄、辣椒、茄子、十字花科植物和葫芦科植物)、马铃薯、甘薯、葡萄、棉花、木本果(例如梨果、硬质种子和柑橘)、小果(浆果、樱桃)以及其它特殊作物(例如低芥酸菜籽、向日葵、橄榄)的生长。

  术语“非农学的”是指非大田作物,诸如园艺作物(例如不在田地中生长的温室植物、苗圃植物或观赏植物),居住结构、农学结构、商业结构和工业结构,草皮(例如草场、牧场、高尔夫球场、草坪、运动场等),木制品,储藏产品,农林间作和植被管理,公共卫生(即人)和动物卫生(例如驯养动物诸如宠物、牲畜和家禽,未驯化的动物诸如野生动物)应用。

  非农学应用包括通过向要保护的动物施用杀寄生虫有效(即生物学有效)量的本发明的化合物(通常为配制供兽医用的组合物形式)来保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害。如本公开和权利要求中所涉及的,术语“杀寄生虫的”和“杀寄生虫性”涉及观察得到的对无脊椎寄生害虫的效果,以向动物提供保护,使其免受害虫的侵害。杀寄生虫效果通常涉及减少目标无脊椎寄生害虫的出现或活动。对害虫的此类效果包括坏死、致死、延缓生长、减少移动性或降低保留在宿主动物之上或之中的能力、摄食量下降以及抑制繁殖。对无脊椎寄生害虫的这些效果提供了对动物寄生侵染或感染的防治(包括预防、减少或消除)。

  在上述表述中,单独使用或在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链的烷基或支链的烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基异构体。

  单独使用或在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外,当在复合词如“卤代烷基”中使用时,所述烷基可部分地或完全地被可能相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括CF3、CH2Cl、CH2CF3和CCl2CF3。

  “烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。“卤代烷氧基”类似于“卤代烷基”定义;“卤代烷氧基”的实例包括OCF3、OCH2Cl、OCH2CF3和OCCl2CF3。

  R3取代基C(R4)=NOR4代表具有下文所示的两个位置异构体的之一的肟。

  取代基中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示,其中i和j为1至4的数。例如,C1-C4烷基命名为甲基至丁基。

  当基团(例如R1定义中的苯基或吡啶基)任选地被列出的取代基取代同时说明了取代基数目(例如“至多5”)时,则所述基团可为未取代的或用许多取代基取代的,所述取代基数变化范围至多达到所述最大值(例如“5”),并且所连接的取代基独立地选自列出的取代基。

  与基团如环相关的术语“未取代的”表示所述基团除了其与式1的剩余部分的一个或多个连接基以外不具有任何取代基。术语“任选地被取代”是指取代基数目可为零。除非另外指明,通过在任何可利用碳原子或氮原子上用非氢取代基来取代氢原子,任选地被取代的基团可被能够容纳数目的任选取代基取代。通常,任选取代基(如果存在的线的范围内。

  任选的取代基的数目可能受指定限制的约束。例如,短语“任选地被至多5个取代基取代”是指能够存在0、1、2、3、4或5个取代基(如果 可能的连接点数允许)。当指定的取代基数范围超出环上可得的取代基位置数时,实际较高的范围端点被认为是可得位置数。

  式1的化合物为介离子内盐。还在本领域已知为“两性离子”的“内盐”为电中性分子,但根据价键理论,在不同的原子的每个价键结构中携带形式正电荷和负电荷。此外,式1的化合物的分子结构可由下所示六种价键结构表示,每一种在不同的原子上带有形式正电荷和负电荷。由于这种共振,式1的化合物还被描述为“介离子”。虽然为简洁起见,将式1的分子结构描述为本文单一价键结构,但是此具体价键结构应被理解为是涉及式1的化合物分子内连接的所有六种价键结构的代表。因此,除非另外指明,对本文式1的引用涉及所有六种应用的价键结构以及其它(例如分子轨道理论)结构。

  式1的化合物能够以一种或多种立体异构体的形式存在。多种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将会知道,当一种立体异构体相对于其它立体异构体富集时,或者当其与其它立体异构体分离时,其可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外,本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体、或作为旋光活性的形式存在。

  由于因空间位阻造成键旋转受限,因此式1的化合物能够以一种或更多种构象异构体的形式存在。例如,由于围绕R1-嘧啶 环键的旋转受限,因此式1的化合物(其中R1为在邻位上被具有空间需求的烷基(例如异丙基)取代的苯基)能够以两种旋转异构体形式存在。本发明包括构象异构体的混合物。此外,本发明包括相对于其它构象异构体富集了一种构象异构体的化合物。

  选自式1的化合物(包括其所有立体异构体、其N-氧化物及其盐)通常以多于一种的形式存在,因此式1包括式1表示的所有晶体和非晶体形式的化合物。非晶体形式包括为固体的实施方案如蜡和树胶,以及为液体的实施方案如溶液和熔融物。晶体形式包括代表基本上单一晶型体的实施方案和代表多晶型体(即不同晶型)混合物的实施方案。术语“多晶型体”是指能够以不同晶型结晶的化学化合物的具体晶型,这些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。虽然多晶型体可具有相同的化学组成,但是它们也可具有不同的组成,这应归因于是否存在微弱或强力键合于晶格内的共结晶的水或其它分子。多晶型体可具有不同的化学、物理和生物特性,如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解率和生物利用度。本领域的技术人员将会知道,相对于由式1表示的相同化合物的另一种多晶型体或多晶型体混合物,由式1表示的化合物的多晶型体可显示出有益效果(例如制备可用制剂的适应性,改善的生物性能)。由式1表示的化合物的具体多晶型体的制备和分离可通过本领域技术人员已知的方法实现,包括例如采用所选溶剂和温度进行结晶。

  本领域的技术人员认识到,由于在环境和生理条件下化学化合物的盐与它们相应的非盐形式处于平衡,因此盐与非盐形式具有共同的生物用途。因此,式1的化合物的各种各样的盐可用于防治无脊椎害虫和动物寄生虫(即适用于动物健康用途)。式1的化合物的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述酸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。因此,本发明包括选自式1的化合物、其N-氧化物及其盐。

  如发明概述中所述的本发明实施方案包括下述那些。在下列实施方案中,式1包括其立体异构体、其N-氧化物及其盐,并且除非在实施方案中另外定义,涉及“式1的化合物”的描述包括发明概述中对指定取代基的定义。

  实施方案1:发明概述中所述的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R1为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3,或任选地被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3。

  实施方案2:实施方案1的组合物,其中R1为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3。

  实施方案2a:实施方案2的组合物,其中R1为被1、2或3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自R3。

  实施方案2b:实施方案2a的组合物,其中R1为被1、2或3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自不是Q的R3。

  实施方案2c:实施方案2a的组合物,其中R1为被一个取代基取代的苯基,所述取代基选自Q,以及任选地被至多2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自不是Q的R3。

  实施方案2d:实施方案2c的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。

  实施方案2e:实施方案2c的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。

  实施方案2f:实施方案2d的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4卤代烷基。

  实施方案2g:实施方案2e的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4卤代烷基。

  实施方案3:实施方案1的组合物,其中R1为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3。

  实施方案3a:实施方案3的组合物,其中R1为被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自R3。

  实施方案3b:实施方案3a的组合物,其中R1为被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自不是Q的R3。

  实施方案3c:实施方案3a的组合物,其中R1为被一个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自Q,以及任选地被一个取代基取代的吡啶基,所述取代基选自不是Q的R3。

  实施方案3d:实施方案3c的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。

  实施方案3e:实施方案3c的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。

  实施方案3f:实施方案3d的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素或C1-C4卤代烷基。

  实施方案3g:实施方案3e的组合物,其中Q为任选地被至多3个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素或C1-C4卤代烷基。

  实施方案3h:实施方案3的组合物,其中每个R3独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或Q。

  实施方案3i:实施方案3h的组合物,其中每个R3独立地为卤素或C1-C2卤代烷基。

  实施方案4:描述于发明概述或实施方案1至3g中的任何实施方案的组合物,其中每个R3独立地为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。

  实施方案4a:实施方案4的组合物,其中每个R3独立地为卤素或C1-C2卤代烷基。

  实施方案5:描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R2为C1-C4卤代烷基。

  实施方案6:描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基,各自任选地被至多2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。

  实施方案6a:描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R2为任选地被至多2个取代基取代的噻唑基,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。

  实施方案6b:实施方案6a的组合物,其中R2为任选地被至多2个取代基取代的噻唑基,所述取代基独立地选自卤素。

  实施方案6c:实施方案6b的组合物,其中R2为任选地被Cl取代的噻唑基。

  实施方案7:描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R2为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。

  实施方案7a:实施方案7的组合物,其中R2为任选地被至多2个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素。

  实施方案7b:实施方案7a的组合物,其中R2为任选地被Cl取代的吡啶基。

  实施方案8:描述于发明概述或实施方案1至4b中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中R2为任选地被至 多2个取代基取代的嘧啶基,所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷基。

  实施方案8a:实施方案8的组合物,其中R2为任选地被C1-C4烷基取代的嘧啶基。

  实施方案8b:实施方案8a的组合物,其中R2为任选地被CH3取代的嘧啶基。

  实施方案9:描述于发明概述或实施方案1至8d中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中Z为CH=CH。

  实施方案10:描述于发明概述或实施方案1至8d中的任何实施方案的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,其中Z为S。

  本发明的实施方案,包括上文实施方案1-10以及本文所述的任何其它实施方案,能够以任何方式组合,并且实施方案中的变量描述不仅涉及式1的化合物,还涉及可用于制备式1的化合物的起始化合物和中间体化合物。此外,本发明的实施方案,包括适用于本发明的组合物和方法的以上的实施方案1-10以及本文所述的任何其它实施方案和它们的任何组合。

  具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,所述化合物选自:

  更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,所述化合物选自:

  更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,所述化合物选自下列化合物编号:6、7、9、10、19、26、29、34、38、39、43、48、58、74、78、85、87、88、90、94、111、117、122、209、220、268、410、510、537、547和548,其中所述化合物编号指的是在索引表A-C中的化合物。

  更多具体的实施方案包括描述于发明概述的组合物,其中组分(a)为式1的化合物,所述化合物选自下列化合物编号:541、542、576、583、594、654、657、669、670、682、683、687、718、725、726、727、734、735、737、744、745、746、748、749、750、926和930,其中所述化合物编号指的是在索引表A-C中的化合物。

  值得注意的是,本发明的组合物的特征在于有利的新陈代谢和/或土壤残留模式,并且表现出对农学和非农学无脊椎害虫的广谱防治活性。

  尤其值得注意的是,由于对无脊椎害虫的广谱防治性和经济重要性,因此通过防治无脊椎害虫来保护农作物免受无脊椎害虫的损害或损伤是本发明的实施方案。由于本发明的组合物在植物内有利的转移特性或体系性,因此它们也同样保护未与所述组合物直接接触的叶片或其它植物部分。

  作为本发明的实施方案,还值得注意的是下述组合物,所述组合物包含在任何前述实施方案所述的组分(a)和(b)(即以生物学有效量),以及任何本文所述的其它实施方案和它们任何组合,还包含至少一种附加组分,所述组分选自:表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂,所述组合物任选地还包含至少一种附加的生物学活性化合物或试剂(即以生物学有效量)。

  本发明的实施方案还包括用于保护动物的组合物,所述组合物包含载体和(即以杀寄生虫有效量)任何前述实施方案中的组分(a)和(b)。

  本发明的实施方案还包括防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何前述实施方案的组合物接触。尤其值得注意的是用于保护动物的方法,所述方法包括向动物施用杀寄生虫有效量的任何前述实施方案的组合物。

  本发明的实施方案还包括浸壤液体制剂形式的组合物,其包含任何前述实施方案中的组合物。本发明的实施方案还包括防治无脊椎害虫的方法,所述方法包括使土壤与作为土壤浸液的液体组合物接触,所述液体组合物包含生物学有效量的任何前述实施方案的组合物。

  本发明的实施方案还包括用于防治无脊椎害虫的喷雾组合物,所述组合物包含生物学有效量的任何前述实施方案的组合物和推进剂。本发明的实施方案还包括用于防治无脊椎害虫的饵料组合物,所述组合物包含生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物、一种或多种食物物料、任选的诱虫剂和任选的湿润剂。本发明的实施方案还包括用于防治无脊椎害虫的装置,所述装置包括所述饵料组合物和适于容纳所述饵料组合物的外罩,其中所述外罩具有至少一个开口,所述开口的尺寸设定成允许无脊椎害虫 通过,以使无脊椎害虫能够从位于外罩外部的位置触及所述饵料组合物,并且其中所述外罩还适于放置在潜在的或已知的无脊椎害虫活动场所之中或附近。

  本发明的实施方案还包括保护种子免受无脊椎害虫的侵害的方法,所述方法包括使种子与生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物接触。

  本发明的实施方案还包括用于保护动物免受无脊椎寄生害虫的侵害的方法,所述方法包括向所述动物施用杀寄生虫有效量的任何前述实施方案中的组合物。

  本发明的实施方案还包括不同方法,其中使所述无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的任何前述实施方案中的组合物接触,以及至少一种附加组分,所述附加组分选自:表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂,所述组合物还任选地包含生物学有效量的至少一种附加生物学活性化合物或试剂,前提条件是所述方法不是通过治疗对人或动物躯体进行药物处理的方法。

  可使用如方案1-10中所述的一种或多种下列方法和变型来制备式1的化合物。除非另外指明,下文式1-8的化合物中R1、R2和Z的定义如上文发明概述中所定义。式1a和1b是式1的各种子集或类似物,并且除非另外指明,式1a和1b的所有取代基如上文式1中所定义。环境温度或室温定义为约20-25℃。

  式1的化合物可通过在缩合剂的存在下适当被取代的式2的化合物与任选地被取代的丙二酸(3a)的缩合反应来制备,如方案1所示。缩合剂可为碳二亚胺,如二环己基碳二亚胺(参见例如Koch,A.等人的Tetrahedron,2004,60,10011-10018)或本领域熟知的在存在或不存在活化剂(如N-羟基苯并)的情况下形成酰胺键的其它试剂,如Science of Synthesis 2005,21,17-25和Tetrahedron 2005,61,10827-10852中所述。此反应通常在惰性有机溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中,在约0℃至约80℃的温度下实施10分钟至若干天时间。

  式1的化合物还可由式2的化合物与丙二酸酯(3b)的缩合反应来制备,其中R为C1-C5烷基,优选地C1-C4烷基,如方案2所示。这些反应可无溶剂实施或在惰性溶剂的存在下实施,如Bulletin of the Chemical Society of Japan 1999,72(3),503-509中所述。惰性溶剂包括但不限于高沸点烃如三甲苯、萘满或异丙基苯,或高沸点醚如二苯基醚。典型的温度范围从50℃至250℃。值得注意的是在150℃至200℃的温度通常提供快速的反应时间和高收率。这些反应还可在相同的温度范围内,在微波反应器中实施。典型的反应时间在5分钟至若干小时范围内。

  式3a的化合物可通过本领域已知的多种方法来制备,例如通过式3b的化合物的碱水解反应。式3b的化合物可通过钯催化Chem2002,67,541-555)或铜催化(Org.Lett.2002,4,269-272和Org.Lett.2005,7,4693-4695)的丙二酸酯的芳基化来制备。

  作为另外一种选择,式3b的化合物可通过方案2a所示的方法来制备(参见例如.Chem 1982,25(6),745-747)。

  式3b的化合物还可方案2b所示的方法来制备。式3g的氰类与二烷基羧酸酯的反应产生式3的腈酯,并且随后在醇的存在下酸性水解提供式3b的化合物(参见例如Helvetica Chimica Acta 1991,74(2),309-314)。

  式1的化合物还可通过用式3c的活性酯(其中LvO为活性离去基团)处理式2的化合物来制备,如方案3所示。优选易于合成或反应的Lv的实例为苯基、4-硝基苯基或卤素取代的苯基(如2,4,6-三氯苯基、五氯苯基或五氟苯基)如在Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany)1991,324,863-866中所述。其它活性酯是本领域熟知的并且包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯(参见例如J.Am.Chem.Soc.2002,124,6872-6878)。典型的温度范围从50℃至200℃。值得注意的是在50℃至150℃的温度通常提供快速的反应时间和高收率。这些反应可在存在或不存在溶剂例如甲苯的情况下进行,并且可在相同的温度范围内,在微波反应器中进行。典型的反应时间在5分钟至2小时范围内。

  式1的化合物还可通过式2的化合物与式3d或3e的化合物的缩合反应来制备,或可通过式2的化合物与式3d和式3e的化合物的混合物的缩合反应来制备,如方案4所示。这些反应通常在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行,并且任选在两当量或更多当量的酸受体的存在下进行(参见例如Zeitschrift für Naturforschung,Teil B:Anorganische Chemie,Organische Chemie 1982,37B(2),222-233)。典型的酸受体包括但不限于三乙胺、N,N二异丙基乙胺、吡啶和取代的吡啶。

  可作为起始化合物用于方案7和8方法的式1a的化合物(即类似于式1,其中R1为H),可通过式2的化合物与二氧化三碳(3f)的缩合来制备(参见例如J.Org.Chem.1972,37(9),1422-1425),如方案5所示。所述反应通常在惰性溶剂如醚中进行,并且可包括使用催化剂如AlCl3。

  式1的化合物还可通过式1b的化合物(即式1,其中R1为Cl、Br或I,优选Br或I)和式4的化合物来制备,其中M与R1形成硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐,或M为三烷基锡或锌,如方案6所示。

  以类似的方法,其中一个取代基(如R1)包含两个直接键合到芳环(如苯基或键合到苯环上的吡啶基环)的式1的化合物可通过钯催化的两个适当的取代芳环的偶合来制备。这些介于芳族氯化物、溴化物或碘化物和芳族硼酸或酯,或芳族锡或锌试剂之间的钯催化的偶合为人们所熟知并在本领域已被广泛地描述。

  这些偶合反应通常在钯催化剂和碱的存在下,任选在惰性气氛下实施。用于这些偶合反应中的钯催化剂通常包括0价(即Pd(0))或2价(即Pd(II))的形式氧化态钯。有多种此类含钯化合物和含钯络合物可用作这些反应的催化剂。在所述方法中可用作催化剂的含钯化合物和含钯络合物实例包括碳载钯、PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd(C5H7O2)2(乙酰基丙酮酸钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。这些偶合方法一般在液相中实施,并因此所述钯催化剂优选在所述液相中具有优良的溶解度。可用的溶剂包括例如水、醚如1,2-二甲氧基乙烷,酰胺(如N,N-二甲基乙酰胺)和未卤化的芳族烃(如甲苯)。

  式1的化合物还可由式1a的化合物和式5的化合物来制备,其中X1为Cl、Br或I(优选Br或I)如方案7所示。

  这些反应通常在铜催化剂或钯催化剂的存在下,任选在惰性气氛下实施。用于本发明的方法中的铜催化剂通常包括金属形式的铜(例如为粉末)或1价形式氧化态的铜(即Cu(I))。在方案7方法中可用作催化剂的含铜化合物的实例包括Cu、CuI、CuBr、CuCl。在方案7方法中可用作催化剂的含钯化合物的实例包括但不限于Pd(OAc)2。可用于方案7方法中的溶剂包括例如醚如1,4-二氧杂环己烷、酰胺如N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。

  方案7的方法可在许多各种不同的温度范围内实施,在约25℃至约200℃。值得注意的是温度为40℃至150℃。方案7的方法可在配体的存在下实施。有多种此类含铜化合物可用作本发明的方法的配体。可用配体的实例包括1,10-菲咯啉、N,N-二甲基乙二胺、L-脯氨酸和2-吡啶甲酸。铜催化的Ullmann型偶合反应的一般方法和步骤是文献中熟知的;参见例如Xie,Ma等人的Org.Lett.2005,7,4693-4695。

  式1b的化合物可使用例如液溴或N-卤素琥珀酰亚胺(6),由式1a的化合物通过卤化来制备,如方案8所示。通常,所述反应在惰性溶剂,更典型在卤代溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中进行。所述反应通常在0℃至80℃,更典型在环境温度下进行。

  式1的化合物还可使用适当取代的烷基化试剂和碱如碳酸钾,通过式7的化合物的烷化反应来制备,如方案9所示(参见例如Kappe,T.等人的 Monatschefte fur Chemie 1971,102,412-424和Urban,M.G.;Arnold,W.的Helvetica Chimica Acta 1970,53,905-922)。烷基化试剂包括但不限于烷基氯化物、溴化物、碘化物和磺酸酯。有多种碱和溶剂可用于方案9方法中,并且这些碱和溶剂是本领域熟知的。

  通过与方案1至方案5所示那些相类似的方法,式7的化合物可由式2a的化合物来制备。式2a的化合物是可商购获得的,或能够由本领域熟知的一般方法制备。

  用于制备式2化合物尤其有用的方法示于方案10中。在方案10方法中,用合适的保护基例如但不限于叔丁氧基羰基、乙酰基或甲酰基保护式2a的化合物以形成式2b中间体,其中PG为保护基。然后将式2b的化合物与适当的式8试剂(其中X为诸如卤素的离去基团)烷基化以提供式2c的中间体。将保护基移除以获得式2的化合物。在胺官能团上形成和移除保护基的条件是文献中已知的(参见例如Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis,第2版;Wiley:New York,1991)。

  方案1至方案10示出了制备式1的化合物的方法,所述化合物具有多种标示为R1、R2和Z的取代基。具有与方案1至方案10中具体指定的那些不同的R1、R2和Z取代基的式1的化合物可由合成有机化学领域中已知的一般方法来制备,包括与方案1至方案10中所述的那些相类似的方法。

  应认识到,上述用于制备式1的化合物的某些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能团相容。在这些情况下,将保护/去保护序列或官能团互变引入到合成中将有助于获得期望的产物。保护基的使用和选择对化学合成领域的技术人员来讲将是显而易见的(参见例如Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis,第2版;Wiley:New York,1991)。本领域的技术人员将认识到,在一些情况下,在按照任何单独方案中的描述引入指定试剂后,可能需要实施没有详细描述的额外常规合成步骤以完成式1的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到,需要以与制备式1的化合物时呈现的具体序列不相同的次序来实施上文方案中示出的步骤的组合。

  本领域的技术人员还将认识到,本文所述的式1的化合物和中间体可经历各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应,以加入取代基或修饰现有的取代基。

  无需进一步详尽说明,据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此,以下合成实施例应理解为仅是例证性的,并且不以任何方式限制本发明的公开内容。以下合成实施例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程,并且用于每个步骤的原料不必由在其它实施例或步骤中描述的具体制备步骤来制备。环境温度或室温定义为约20-25℃。百分比为按重量计,除非是色谱溶剂混合物,或除非另外指明。色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计,除非另外指明。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1H NMR光谱;“s”表示单峰,“d”表示双重峰,“dd”表示双重双重峰,“ddd”表示两个双重双重峰,“t”表示三重峰,“m”表示多重峰,并且“br s”表示宽的单峰。就质谱数据而言,记录的数值是采用大气压化学电离(AP+),由质谱观测到的H+(分子量为1)加在所述分子上获得M+1峰所形成的母分子离子的分子量(M)。

  将2-氟吡啶(1.4g,15mmol)和6-氯-3-吡啶甲胺(2.55g,18mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物在微波反应器中230℃下加热30分钟。重复四次该反应,对于每次重复使用相同量的原料。然后将所有五批反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中,并且萃入到乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层,经过Na2SO4干燥并减压浓缩。然后使用10%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液,在硅胶上通过色谱法来纯化粗产物以获得油状标题化合物(5.1g)。

  在圆底烧瓶内,将二环己基碳二亚胺的溶液(4.12g,20mmol的10mL二氯甲烷溶液)加入到6-氯-N-2-吡啶基-3-吡啶甲胺(即步骤A中的产物)(2.19g,10mmol)和丙二酸(1.04g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。使反应混合物在室温下搅拌16-24小时。然后过滤所述反应混合物,并且用洗涤所得滤饼。将滤液减压浓缩,并且用甲醇洗涤所得残余物以获得浅黄色固体状标题化合物(2.54g)。

  将N-碘琥珀酰亚胺(1.12g,5mmol)加入到1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 内盐(即步骤B中的产物)(1.4g,5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中并搅拌5分钟。加入水,并且用二氯甲烷萃取所述混合物。用水反复洗涤合并的有机相,经过Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗产物(1.8g)被用于下一步而无需进一步纯化。

  将1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-羟基-3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 内盐(即步骤C中的产物)(206mg,0.5mmol)、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯硼酸(224mg,1mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(35mg,0.005mmol)溶于二氧杂环己烷(2mL)中。加入碳酸钠水溶液(2N,1mL),并且在微波反应器中使反应混合物在160℃下加热10分钟。将冷却的反应混合物直接倒入到硅胶柱上,并且相继用己烷、30%乙酸乙酯的己烷溶液、50%乙酸乙酯的己烷溶液、以及最后用乙酸乙酯洗脱以获得固体状标题化合物(20mg)。

  在微波反应器中,将2-氟吡啶(2.00g,20.6mmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(5.00g,36.9mmol)的混合物在220℃下加热30分钟。将相同的反应重复5次。将得自所有6批反应的反应混合物冷却、合并,并且用乙酸乙酯(150mL)来稀释。通过用饱和碳酸氢钠水溶液、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤,中和有机混合物。将有机相经过Na2SO4干燥并浓缩,并且使用80%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,在硅胶上通过色谱法来纯化所得残余物以获得白色固体状标题化合物(17.0g)。

  在室温下向苯基丙二酸(5.00g,27.8mmol)的二氯甲烷(7mL)浆液中,加入一滴N,N-二甲基甲酰胺,然后以一定的速率滴加草酰氯(9.09g,71.6mmol)以保持气体在受控下逸出。将反应混合物在室温下再搅拌一小 时,期间反应混合物变澄清。加入2,4,6-三氯苯酚(15g,76mmol),并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物线mL)加入到残余物中,这致使大量固体沉淀出来。过滤收集固体,用甲醇(80mL)淋洗并风干以获得白色固体状标题产物(13g)。

  将N-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶胺(即步骤A中的产物)(2.00g,11.4mmol)和2-苯基丙二酸-1,3-二(2,4,6-三氯苯酯)(即步骤B中的产物)(6.40g,11.9mmol)的甲苯(40mL)溶液回流1小时。将反应混合物在冰-水浴中冷却,同时搅拌2小时。过滤收集沉淀出的固体,用淋洗并风干以获得黄色固体状标题化合物(3.44g)。

  在室温下将2-氨基噻唑(0.75g,7.5mmol)加入到2-氯吡啶-6-甲醛(1.0g,7.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将悬浮液再搅拌10分钟,然后真空浓缩至干。将所得残余物在配备不可返回式防爆沸球的旋转蒸发器上加热至90℃以有利于除水。30分钟后,由NMR检测所得黄色固体,以证实反应完全(根据10.10ppm处醛特征峰(s,1H)消失)。获得黄色固体状标题化合物(1.55g),并且无需进一步纯化即可用于下一步中。

  将N-[(6-氯-3-吡啶基)亚甲基]-2-噻唑胺(即步骤A中的产物)(0.55g,2.46mmol)分批加入到搅拌着的过量硼氢化钠(0.45g,11.8mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在加入亚胺期间,加入额外份额的硼氢化钠(2×1当量)以维持放热反应。在加料完成后,使反应混合物在环境温度下搅拌5分钟。通过加入冰醋酸淬灭过量的还原剂,直至气体停止逸出。将透明的反应混合物浓缩,并且使所得残余物在饱和碳酸钠水溶液与乙酸乙酯间分配。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相,并且用盐水洗涤合并的有机相,干燥(MgSO4)并浓缩以获得棕褐色粉末状标题化合物(0.55g)。

  3-三氟甲氧苯基丙二酸二乙酯(3.00g,9.38mmol)在65℃下在氢氧化钠水溶液中(15g,按重量计20%)搅拌10分钟。然后在冰浴中冷却反应混合物,并且将冰(7g)加入到所述反应混合物中,随后加入6N盐酸以调节pH至约2。用氯化钠饱和含水混合物,并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以获得固体,用33%/己烷的混合物将所述固体粉化以获得白色固体状标题化合物(2.24g)。

  在环境温度下,将草酰氯(1.0mL,11mmol)滴加到包含催化量N,N二甲基甲酰胺的2-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙二酸(即步骤C中的产物)(0.17g,0.66mmol)的二氯甲烷(0.2mL)浆液中。将反应混合物再搅拌10分钟,期间气体停止逸出。在环境温度下将反应混合物短暂地减压浓缩。将所得油溶解于二氯甲烷(2mL)中,并且在0℃下加入到6-氯-N-2-噻唑基-3-吡啶甲胺(即步骤B中的产物)(0.23g,1.02mmol)和三乙胺(0.40g,3.37mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。搅拌15分钟后,将反 应混合物浓缩,并且使用50-100%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,在硅胶上通过色谱法来纯化所得残余物以获得固体状标题化合物(0.19g)。

  步骤A:N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)丙酰胺酸乙酯的制备

  依照Journal of Organic Chemistry 2000,65,5834-5836中的方法,制备2-苯基丙二酸一乙酯。将2-苯基丙二酸一乙酯(1.02g,5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL),并且加入草酰氯(0.52mL,6.0mmol),然后加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物搅拌30分钟,然后浓缩,再次溶于无水二氯甲烷(5mL)中,并且在0℃下加入到6-氯-N-2-吡啶基-3-吡啶甲胺(即实施例2步骤A中的产物)(1.1g,5.0mmol)和三乙胺(0.83mL,6.0mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。使搅拌的反应混合物经过30分钟温热至室温。将反应混合物倾倒在硅胶料筒上(Bond 由Varian制造)并且使用0-50%梯度的乙酸乙酯/己烷纯化。分离出所需的产物和原料胺的混合物(1.3g,33mol%回收的胺/67mol%所需的产物)。将2-苯基丙二酸一乙酯(0.54g,2.6mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL),并且加入草酰氯(0.26mL,3.0mmol),然后加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物搅拌,直至气体停止逸出,然后浓缩,再次溶于无水二氯甲烷(3mL)中,并且加入到先前分离出的回收的胺和所需的产物的混合物中。将反应混合物搅拌30分钟,然后浓缩,并且如前所述色谱粗制残余物以获得固体状标题化合物(0.9g)。

  将N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-苯基-N-(2-吡啶基)丙酰胺酸乙酯(即步骤A中的产物)(200mg,0.49mmol)加入到萘满(0.5mL)中并在200℃下加热30分钟。冷却并浓缩所述反应混合物,并且使用50-100%的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,在硅胶上通过色谱法来纯化所得残余物以获得固体状标题化合物(15mg)。

  将碳酸铯(15g)、CuI(290mg)和2-吡啶甲酸(400mg)在氮气氛下加入到干燥的烧瓶中,并且所述烧瓶再次用氮气吹扫。然后在氮气氛下加入3-溴碘苯(8.46g)、丙二酸二乙酯(9.6mL)和二氧杂环己烷(50mL)并且所述反应混合物在50℃下剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温,并且加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯来萃取反应混合物,并且分离所述有机相,用盐水洗涤,经过硫酸镁干燥并线%丙二酸二乙酯的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(s,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),7.10(t,1H),4.49(s,1H),4.09(q,4H),1.14(t,6H)。

  步骤B:2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1,1′-联苯]-3-基]丙二酸-1,3-二乙酯的制备

  将2-(3-溴苯基)丙二酸二乙酯(3.75g)、2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(4.0g)、二氧杂环己烷(10mL)、2M碳酸钠水溶液(5mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(422mg)加入到一个小瓶中,并且在80℃将反应混合物加热30分钟。然后冷却反应混合物,倾入水中,用乙酸乙酯萃取,并且分离所述有机相并在 (硅藻土)的存在下真空浓缩以获得粗制固体。在硅胶上通过中压液相色谱法用乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱来纯化 粗制固体以获得3.2g的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.57(d,1H),7.37-7.50(m,5H),4.57(s,1H),4.23(q,4H),1.27(t,6H)。

  在50℃下,将2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1,1′-联苯]-3-基]丙二酸-1,3-二乙酯(3.0g)加入到10%氢氧化钠水溶液(20mL)中,并且将反应混合物剧烈搅拌20分钟。然后在冰/丙酮浴中将反应混合物冷却,并在保持反应温度低于10℃的同时,用浓的含水盐酸酸化。用萃取反应混合物,并且分离的醚相经过硫酸镁干燥并线H),7.67(d,2H),7.60(m,1H),7.45-7.55(m,2H),4.88(s,1H)。

  将上文获得的粗产物溶解于无水二氯甲烷(50mL)中,并且加入N,N-二甲基甲酰胺(3滴),随后加入草酰氯(2.54mL)。将反应混合物在氮气中搅拌90分钟,然后真空浓缩。将所得油再溶解于无水二氯甲烷(6mL)中,并加入2,4,6-三氯苯酚(3.57g)。将反应混合物搅拌过夜,然后在真空下移除溶剂以获得粗制固体。粗制固体用两个40mL部分的冰冷却的甲醇粉碎以获得白色固体,所述白色固体线g白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(d,2H),7.45-7.6(m,4H),7.37(s,4H),5,38(s,1H)。

  2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1,1′-联苯]-3-基]丙二酸-1,3-二乙酯的可供选择的制备

  步骤A:2′-氯-4′-(三氟甲基)[1,1′-联苯]-3-乙酸乙酯的制备

  将3-碘苯基乙酸乙酯(2.90g)、2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸(3.3g)、2M碳酸钠水溶液(5mL)、二氧杂环己烷(10mL)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(350mg)在80℃搅拌加热30分钟。然后冷却反应混合物,倾入水中,用乙酸乙酯萃取,并且分离所述有机层并在 的存在下真空浓缩成固体残余物。在硅胶上通过中压液相色谱法用乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱来纯化固体残余物以获得1.7g的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.14(s,1H),7.56(d,1H),7.30-7.45(m,5H),4.77(q,2H),3.67(s,2H),1.26(t,3H)。

  步骤B:2-[2′-氯-4′-(三氟甲基)[1,1′-联苯]-3-基]丙二酸-1,3-二乙酯的制备

  将NaH(1.2g,于矿物油中60%分散体)加入到溶解于碳酸二乙酯(10mL)中的步骤A中的产物中。将反应混合物搅拌过夜,然后小心地加入饱和氯化铵水溶液来谨慎地淬灭。将淬灭的反应混合物用乙酸乙酯萃取,并且将分离的有机相干燥并线%碳酸二乙酯的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.57(d,1H),7.35-7.55(m,5H),4.57(s,1H),4.19(q,4H),1.29(t,6H)。

  在冰浴中冷却的3,5-二甲氧基苯乙酸(51.5g)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的二氯甲烷(110mL)浆液中滴加草酰氯(41.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液5小时,然后在真空下移除溶剂。加入苯酚(23.9g)的二氯甲烷(80mL)溶液,并且将反应混合物在室温下搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液,并且搅拌反应混合物0.5小时。将有机层分离,用无水的碳酸钾干燥,然后通过硅胶(100g)短柱,用二氯甲烷洗脱。线H),7.20(q,1H),7.05(d,2H),6.53(s,2H),6.40(s,1H),3.79(s,6H),3.78(s,2H)。

  向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(400mL,1M的四氢呋喃溶液,商购得自)中滴加20分钟的3,5-二甲氧基苯乙酸苯酯(53.1g)的四氢呋喃(65mL)溶液,同时在-70℃干冰浴中冷却。在干冰温度下搅拌所得浆液45分钟。一下全部加入氯甲酸苯酯(26mL),随后加入50mL的四氢呋喃。在用稀释的含水HCl(50mL的浓HCl用水稀释成150mL)淬灭之前,在0℃下搅拌所得稠浆液2.5小时,同时在冰浴中冷却。在真空下移除大多数四氢呋喃并加入(550mL)和水(80mL)。分离水层并用(50mL)萃取。将合并的醚层经过硫酸镁干燥并真空浓缩以获得粗制固体,所述固体用己烷(250mL)搅拌24小时。然后通过过滤收集固体,用己烷(100mL)洗涤并线H),7.26(q,1H),7.13(d,2H),6.73(s,2H),6.45(s,1H),5.02(s,1H),3.82(s,6H)。

  通过本文所述的方法以及本领域已知的方法,可制备下表1至表30中的化合物。下列缩写用于表1至表30,其如下:Me是指甲基,Et是指乙基且Pr是指丙基。

  表2与表1具有同一性,不同的是R2为6-氯-3-吡啶基。例如,在表2中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-氯-3-吡啶基。

  表3与表1具有同一性,不同的是R2为6-溴-3-吡啶基。例如,在表3中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-溴-3-吡啶基。

  表4与表1具有同一性,不同的是R2为6-甲基-3-吡啶基。例如,在表4中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-甲基-3-吡啶基。

  表5与表1具有同一性,不同的是R2为3-吡啶基。例如,在表5中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为3-吡啶基。

  表6与表1具有同一性,不同的是R2为5-噻唑基。例如,在表6中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为5-噻唑基。

  表7与表1具有同一性,不同的是R2为2-甲基-5-噻唑基。例如,在表7中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-甲基-5-噻唑基。

  表8与表1具有同一性,不同的是R2为6-氟-3-吡啶基。例如,在表8中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-氟-3-吡啶基。

  表9与表1具有同一性,不同的是R2为2-溴-5-噻唑基。例如,在表9中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-溴-5-噻唑基。

  表10与表1具有同一性,不同的是R2为2-氟-5-噻唑基。例如,在表10中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-氟-5-噻唑基。

  表11与表1具有同一性,不同的是R2为5-嘧啶基。例如,在表11中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为5-嘧啶基。

  表12与表1具有同一性,不同的是R2为2-甲基-5-嘧啶基。例如,在表12中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-甲基-5-嘧啶基。

  表13与表1具有同一性,不同的是R2为CF3。例如,在表13中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为CF3。

  表14与表1具有同一性,不同的是R2为CH2CF3。例如,在表14中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为CH2CF3。

  表15与表1具有同一性,不同的是R2为CH2CFClF2H。例如,在表15中第一个化合物为式T-1化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为CH2CFClF2H。

  表17与表16具有同一性,不同的是R2为6-氯-3-吡啶基。例如,在表17中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-氯-3-吡啶基。

  表18与表16具有同一性,不同的是R2为6-溴-3-吡啶基。例如,在表18中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-溴-3-吡啶基。

  表19与表16具有同一性,不同的是R2为6-甲基-3-吡啶基。例如,在表19中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-甲基-3-吡啶基。

  表20与表16具有同一性,不同的是R2为3-吡啶基。例如,在表20中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为3-吡啶基。

  表21与表16具有同一性,不同的是R2为5-噻唑基。例如,在表21中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为5-噻唑基。

  表22与表16具有同一性,不同的是R2为2-甲基-5-噻唑基。例如,在表22中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-甲基-5-噻唑基。

  表23与表16具有同一性,不同的是R2为6-氟-3-吡啶基。例如,在表23中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为6-氟-3-吡啶基。

  表24与表16具有同一性,不同的是R2为2-溴-5-噻唑基。例如,在表24中第一个化合物为式T-2化合物,其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re为H;且R2为2-溴-5-噻唑基。

  表25与表16具有同一性,不同的是R2为2-氟-5-噻唑基。例如,在表25中第一个化合物为式T-2化合。

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